Laetitia Casta ha iniziato la sua carriera di attrice con il ruolo di Falbala in Astérix & Obélix contre César (Asterix and Obelix vs. Caesar) di Claude Zidi nel 1999. Ha proseguito nel 2000 con la miniserie di successo La Bicyclette bleue (The Blue Bicycle) di Thierry Binisti, per apparire nel 2001 in Les âmes fortes (Savage Souls) di Raùl Ruiz e, nel 2002, in Rue des Plaisirs (Love Street) di Patrice Leconte.
Nel 2004 ha debuttato a teatro con Ondine di Jean Giraudoux, diretta da Jacques Weber. Nel 2010, la s...visualizza tuttosua interpretazione di Brigitte Bardot nel film Gainsbourg (Vie héroïque) (Gainsbourg: A Heroic Life) di Joann Sfar le è valsa una nomination ai César nella categoria migliore attrice non protagonista. Nel 2012 ha recitato in Do Not Disturb di Yvan Attal e nel thriller Arbitrage di Nicholas Jarecki, presentato al Sundance Film Festival, al fianco di Susan Sarandon e Richard Gere. Nel 2018 è apparsa in L'Incroyable histoire du facteur Cheval (The Ideal Palace) di Nils Tavernier e in L'homme fidèle (A Faithful Man) di Louis Garrel. Il 2019 l’ha vista protagonista del film Premio del cinema svizzero 2020 Le Milieu de l'horizon (Beyond the Horizon) di Delphine Lehericey e della serie Arte Une île (Apnea), diretta da Julien Trousselier. Nel corso del 2021 usciranno tre nuovi film in cui Casta ha recitato: Lui di Guillaume Canet, La croisade di Louis Garrel e Selon la police di Frédéric Videau. A partire da ottobre 2021 Casta tornerà a teatro con una tournée e da gennaio 2022 al Teatro du Rond-Point con lo spettacolo Clara Haskil, Prélude et fugue diretto da Safy Nebbou con la sceneggiatura di Sarge Kribus.
Parallelamente alla sua carriera di attrice, Casta è impegnata con l'UNICEF nella difesa dei bambini che vivono in situazioni di guerra. È stata anche nominata Chevalier des Arts et des Lettres nel 2011 dall’allora ministro della cultura francese Frédéric Mitterrand.
