Brían O’Byrne si fa notare nella pièce teatrale di Martin McDonag The Beauty Queen of Leenane , del 1996, ottenendo una candidatura al Tony Award come miglior attore. Dopo The Lonesome West (1997), continua a riscuotere grande successo in teatro grazie a ruoli drammatici come quello del serial killer in Frozen (1998), per cui conquista il Tony Award, e del prete accusato di molestie in Doubt (2004), per cui ottiene la terza candidatura al prestigioso riconoscimento. Per il cinema lavora in titoli come Million Doll...visualizza tuttolar Baby (2004), The New World (2005), e Before the Devil Knows You’re Dead (2007). Nel 2011 è candidato al premio Emmy come miglior attore non protagonista per la miniserie Mildred Pierce , diretta da Todd Haines.
