La carriera di Leonardo Pieraccioni inizia nel 1981 all'età di 16 anni quando partecipa al programma Un ciak per artisti domani, presentato dal debuttante Carlo Conti. Nel 1986 con Conti conduce su Teleregione il varietà Succo d'Arancia e insieme anche a Giorgio Panariello recita nel loro primo spettacolo teatrale Fratelli d'Italia che furoreggia nei palcoscenici toscani. I tre collaborano poi nel 1989 alla realizzazione del programma Vernice fresca sul circuito televisivo nazionale Cinquestelle.
Fa il suo debutt...visualizza tuttoto in Rai nel 1988 partecipando al programma Il piacere dell'estate (Rai 2), e poi alla trasmissione radiofonica Via Asiago Tenda. Segue l'esperienza a DeeJay Television su Italia 1 (1989-1990) col nome d'arte di Zeba: esordisce inizialmente con uno sketch comico in cui finge di essere un cameraman passato davanti alla telecamera, per poi acquistare sempre maggiore spazio dentro il programma. Dopo una lunga gavetta nel cabaret, fa la sua prima apparizione a teatro con lo spettacolo comico Leonardo Pieraccioni Show (1990). L'anno successivo Alessandro Benvenuti lo vuole nel suo film Zitti e mosca, che è la sua prima esperienza cinematografica.
In autunno prende parte come concorrente al concorso per "nuovi talenti" all'interno di Fantastico 12 (condotto da Raffaella Carrà e Johnny Dorelli) in cui poi giungerà secondo, nonostante il favore dei pronostici alla vigilia della finale. Nel 1992 partecipa come ospite fisso al programma televisivo di taglio giovanile Europop (argomenti trattati: viaggi, musica e cultura varia) condotto da Elisa Jane Satta (ex vj di Videomusic) e in onda su Rai Due. Nell'estate del 1993 conduce con Brigitta Boccoli Vamos a bailar, varietà di Rai 1 incentrato sui balli latinoamericani. I successi di Villaggio vacanze e Fratelli d'Italia, ottimi esempi di spettacoli comici a teatro, convincono Pieraccioni a provare la carta di regista cinematografico: fa il suo esordio nel grande schermo con I laureati, campione d'incassi nel 1995. Oltre allo stesso Pieraccioni, si distingue come attore Massimo Ceccherini, amico e spesso collaboratore di Leonardo. In seguito scrive, dirige e interpreta Il ciclone nel 1996, con nel cast i suoi amici di sempre Massimo Ceccherini e Alessandro Haber. Il botteghino premia la pellicola con un incasso di 75 miliardi di lire (circa 40 milioni di euro), entrando nella top ten dei film di maggior incasso di sempre in Italia e diventando un vero e proprio cult.
Il successo al botteghino viene replicato l'anno successivo con Fuochi d'artificio, e il pubblico e la critica confermano il loro apprezzamento. Successivamente dirige due pellicole di discreto successo: Il pesce innamorato (1999) e Il principe e il pirata (2001), quest'ultimo vincitore del Nastro d'argento per la miglior colonna sonora. Nel 2003 con Il paradiso all'improvviso, in cui al suo stile e al suo umorismo si aggiunge la sgrammaticata comicità di Anna Maria Barbera, in arte Sconsolata, Pieraccioni torna nella top ten degli incassi della stagione cinematografica. Torna nelle sale nel 2005 quando dirige e interpreta Ti amo in tutte le lingue del mondo dove Giorgio Panariello interpreta suo fratello e Massimo Ceccherini un frate. L'11 aprile 2005 conduce una puntata di Striscia la notizia con Massimo Ceccherini, mentre il 2 marzo 2006 è ospite al Festival di Sanremo, condotto quell'anno dal suo amico Giorgio Panariello. Nel 2007 dirige e interpreta Una moglie bellissima. Nel 2009 esce il film Io & Marilyn, prodotto da Medusa Film, come di consueto, nel periodo natalizio, nel quale è l'unico a poter parlare col fantasma della famosa attrice Marilyn Monroe. Il film ottiene un buon successo al botteghino, ma incassa molto meno delle precedenti pellicole. Dello stesso periodo d'uscita e stesso produttore è il film di Natale 2011: il film dal titolo Finalmente la felicità vede Pieraccioni nei panni di un professore musicista di Lucca, che scopre di avere una sorella adottata a distanza dalla madre, interpretata da Ariadna Romero, nuovamente al fianco di Rocco Papaleo.
Nel 2013 torna al cinema con il suo nuovo film di Natale Un fantastico via vai, con Serena Autieri, Massimo Ceccherini e Giorgio Panariello. Dal 22 settembre 2014 conduce per una settimana su Canale 5 Striscia la notizia, in coppia con Maurizio Battista.
Nel 2015 comincia le riprese del suo nuovo film, Il professor Cenerentolo, nel cast Laura Chiatti, Flavio Insinna e Massimo Ceccherini. Il 5 e 6 settembre 2016 debutta all'Arena di Verona con Carlo Conti e Giorgio Panariello con lo spettacolo Pieraccioni, Conti e Panariello - Lo Show. Seguirà poi una tournée con tappe nei palasport di Assago, Roma, Firenze e Livorno. Nel 2018 torna al cinema con il film Se son rose, mentre 3 anni più tardi, inizia le riprese de Il sesso degli angeli, con Marcello Fonte, Massimo Ceccherini e la partecipazione di Sabrina Ferilli.
Dopo il Festival di Sanremo 2023, per la serata del 18 febbraio è giudice di Tale e quale Sanremo per poi lasciare il posto di nuovo a Panariello.
Il 26 giugno 2023 inizia le riprese del suo nuovo film, il quindicesimo da regista, Pare parecchio Parigi, che lo vedrà anche attore di nuovo a fianco di Chiara Francini e Giulia Bevilacqua e Nino Frassica. Nel 2024 è protagonista, insieme ad Alessandro Siani, del film Io e te dobbiamo parlare, nelle sale il 19 dicembre 2024.
