Nel 1979 ottiene la sua prima parte in C’era una volta la legge di Stelvio Massi. Il secondo film, Segreti segreti di Bertolucci, in cui interpreta il capitano Felici, risale al 1984. Nel 1988 recita nella commedia-cult Compagni di scuola di Carlo Verone, dove interpreta l'affascinante e cinico On. Mauro Valenzani, che ruba la giovane amante all'imbranato professore "Er patata"-Verdone. Nel 1990 viene diretto con successo da Andrea Barzini in Italia-Germania 4-3, in cui interpreta Federico, uno degli ex compagni s...visualizza tuttosessantottini, che assiste, insieme agli amici di scuola, alla mitica partita dei mondiali del 1970 in Messico.
In contemporanea si dedica anche al doppiaggio, prestando la voce a numerosi attori di Hollywood, tra cui Nicolas Cage in Via da Las Vegas (1995). Ghini sarà diretto da Paolo Virzì nella sua pellicola d’esordio del 1994 La bella vita. Si dimostra attore completo e versatile quando gli vengono offerti ruoli più impegnativi nei film Senza pelle di Alessandro d’Alatri, dove veste i panni di un autista di autobus, sposato con una bellissima donna, corteggiata da un ragazzo con turbe psichiche, oppure in Celluloide (1996) di Carlo Lizzani, dove ripercorre, nella parte di Roberto Rossellini, le fasi della lavorazione di Roma città aperta: Nel 1997 grazie al film di Franceso Rosi La tregua, ottiene i primi riconoscimenti a livello internazionale. Franco Zeffirelli gli affida nel 1999 il ruolo di suo padre nel film autobiografico Un tè con Mussolini, tratto dal libro scritto dallo stesso regista.
Nel 2000 lavora accanto a star internazionali come Sean Penn e Anne Bancrofot in Una notte per decidere di Philippe Haas e nel 2003 Carlo Vanzina lo sceglie per Il pranzo della domenica: Negli ultimi anni ha partecipato ai "cinepanettoni" di Neri Parenti Natale a Miami (2005), Natale a New York (2006), Natale a Rio (2008), Natale a Beverly Hills (2009) e Natale in Sud Africa (2010). Si dedica inoltre a film più impegnati, come Guido che sfidò le brigate rosse (2007) di Giuseppe Ferrara, Tutta la vita davanti di Paolo Virzì, per il quale ottiene la sua prima candidatura al Nastro d'Argento come migliore attore non protagonista. Nel 2012 recita e canta del musical La cage aux folles.
